An exploratory pilot study with a small homogenous sample of Christian English speaking participants provided support for an alternative research hypothesis that a Christ consciousness contemplation with Heart Prayer of HeartMath techniques was significantly associated with increasing psychophysiological coherence, sense of coherence, spirituality and health perceptions. Participants described feelings of a peaceful place in oneness and connection with Christ. Integrative findings point towards Christ consciousness as an ultimately non-dual process of sensing vibrational resonance radiating from the human heart. Implications for (...) further research are discussed. (shrink)

This integral investigation explored phenomenological and neurophysiologic, individual and collective dimensions of Christian Trinitarian meditation experiences in a volunteer, convenience sample of 10 practicing Christians, 6 men and 4 women, with a mean age of 48 years and an age range from 21 to 85 years. Participants meditated for a minimum period of 15 minutes, during which neurophysiologic data in the form of electroencephalographic (EEG), electromyographic (EMG), blood volume pulse (BVP) and respiratory activity were recorded. A phenomenological analysis indicated that (...) the meditation process generally involved a movement from body to mind to spirit as evident in reports of an increasingly relaxed, contented and focused state of consciousness characterised by Christian Trinitarian imagery, wonder, surrender, peace, bliss, openness and formlessness. The neuropsychological findings indicated significant increases, from baseline to meditation recordings, in the alpha and beta range, accompanied by increasing mean trends in the theta and gamma range, and decreasing mean trends in the delta range, EMG, BVP and respiration. Integrative findings indicated the practical theological value of small doses of Christian Trinity meditation to enhance spiritual life for those forms of waking, thinking, conscious behaviour needed in everyday world involvement and healing. Findings were discussed in relation to further integrative investigations and interventions with practical theological implications. (shrink)

The research was generally motivated by a dearth of studies on joy, and particularly inspired by a book of joy celebrating the inter-spiritual dialogue between the Dalai Lama and Desmond Tutu. Its aim was to investigate whether the direct contemplation of joy would be associated with improvements in psychophysiological coherence, spirituality and various positive emotions and feelings. Integrative quantitative and qualitative findings emerging from a small pilot study, including a convenience sample of six participants with a mean age of 42 (...) years and age range of 25-69 years, supported the research hypothesis. Significant quantitative increases in psychophysiological coherence, spirituality and positive feelings were coherently and consistently supported by participants' individual and collective experiences. Integrative discussion amplified the paradoxical theme of joy through suffering in human emotional and spiritual life. (shrink)

In this article, we aim to map out the complexities which characterise debates about the ethics of vaccine distribution, particularly those surrounding the distribution of the COVID-19 vaccine. In doing so, we distinguish three general principles which might be used to distribute goods and two ambiguities in how one might wish to spell them out. We then argue that we can understand actual debates around the COVID-19 vaccine – including those over prioritising vaccinating the most vulnerable – as reflecting disagreements (...) over these principles. Finally, we shift our attention away from traditional discussions of distributive justice, highlighting the importance of concerns about risk imposition, special duties, and social roles in explaining debates over the COVID-19 vaccine. We conclude that the normative complexity this article highlights deepens the need for decision-making bodies to be sensitive to public input. (shrink)

Hume thought that if you believed in powers, you believed in necessary connections in nature. He was then able to argue that there were none such because anything could follow anything else. But Hume wrong-footed his opponents. A power does not necessitate its manifestations: rather, it disposes towards them in a way that is less than necessary but more than purely contingent. -/- In this paper a dispositional theory of causation is offered. Causes dispose towards their effects and often produce (...) them. But a set of causes, even though they may succeed in producing an effect, cannot necessitate it since the effect could have been counteracted by some additional power. This would require a separation of our concepts of causal production and causal necessitation. The most conspicuous cases of causation are those where powers accumulate and pass a requisite threshold for an effect to occur. -/- We develop a model for representing powers as constituent vectors within an n-dimensional quality space, where composition of causes appears as vector addition. Even our resultant vector, however, has to be understood as having dispositional force only. This model throws new light on causal modality and cases of prevention, causation by absence and probabilistic causation. (shrink)

There has been much discussion of powers or real dispositions in the past decade, but there remains an issue that has been inadequately treated. This concerns the precise modal value that comes with dispositionality. We contend in this paper that dispositionality involves a non-alethic, sui generis, irreducible modality. Dispositions only tend towards their manifestations; they do not necessitate them. Tendency is, of course, a dispositional term itself, so this last statement offers little by way of illumination. But given our thesis (...) on the irreducible nature of dispositionality, we maintain that it cannot be explicated correctly in non-dispositional terms. Nevertheless, we all have experience of dispositionality at work, through the exercise or our own powers and the action of other powers upon us. The notion of dispositionality that we acquire is one that involves a modality stronger than pure contingency but weaker than necessity. The recognition of this distinct modal value for dispositionality is one of the biggest oversights in the growing literature in the area. Yet it is there for all to see in even the most mundane example. (shrink)

A standard way of representing causation is with neuron diagrams. This has become popular since the influential work of David Lewis. But it should not be assumed that such representations are metaphysically neutral and amenable to any theory of causation. On the contrary, this way of representing causation already makes several Humean assumptions about what causation is, and which suit Lewis’s programme of Humean Supervenience. An alternative of a vector diagram is better suited for a powers ontology. Causation should be (...) understood as connecting property types and tokens where there are dispositions towards some properties rather than others. Such a model illustrates how an effect is typically polygenous: caused by many powers acting with each other, and sometimes against each other. It models causation as a tendency towards an effect which can be counteracted. The model can represent cases of causal complexity, interference, over-determination and causation of absence (equilibrium). (shrink)

Does A cause B simply if A prevents what would have prevented B? Such a case is known as double prevention: where we have the prevention of a prevention. One theory of causation is that A causes B when B counterfactually depends on A and, as there is such a dependence, proponents of the view must rule that double prevention is causation.<br><br>However, if double prevention is causation, it means that causation can be an extrinsic matter, that the cause and effect (...) need not be connected by a continuous chain of events, that there can be causation by absence, and that there can be causation at a distance. All of these implications jar with strong intuitions we have about the nature of causation. There is, on the other hand, a theory of causation based on an ontology of real dispositions, where causation involves the passing around of powers. This theory in contrast entails that double prevention is not causation and, on this issue, it can claim a victory over the counterfactual dependence account. (shrink)

Over the last fifteen years, an ambitious explanatory framework has been proposed to unify explanations across biology and cognitive science. Active inference, whose most famous tenet is the free energy principle, has inspired excitement and confusion in equal measure. Here, we lay the ground for proper critical analysis of active inference, in three ways. First, we give simplified versions of its core mathematical models. Second, we outline the historical development of active inference and its relationship to other theoretical approaches. Third, (...) we describe three different kinds of claim -- labelled mathematical, empirical and general -- routinely made by proponents of the framework, and suggest dialectical links between them. Overall, we aim to increase philosophical understanding of active inference so that it may be more readily evaluated. -/- This the final submitted version of the Introduction to the Topical Collection "The Free Energy Principle: From Biology to Cognition", forthcoming in Biology & Philosophy. (shrink)

Omissions are sometimes linked to responsibility. A harm can counterfactually depend on an omission to prevent it. If someone had the ability to prevent a harm but didn’t, this could suffice to ground their responsibility for the harm. Michael S. Moore’s claim is illustrated by the tragic case of Peter Parker, shortly after he became Spider-Man. Sick of being pushed around as a weakling kid, Peter became drunk on the power he acquired from the freak bite of a radioactive spider. (...) When a police officer called to Spider-Man to stop an escaping burglar, which he could have done easily, he failed to act. He was through taking orders. The omission was followed by a crime. That very same burglar later robbed Peter’s own house and when challenged he shot dead Peter’s Uncle Ben. Later, Spider-Man tracked down the killer and, when seeing his face close up, the possibility of prevention dawned on him. He could have stopped this crook and had he done so Uncle Ben would still be alive. Stan Lee’s tale of power finished with a Shakespearean twist. Young Peter realised the truth of the WGPCGR-thesis: With Great Power Comes Great Responsibility. We too will endorse the WGPCGR-thesis. There is a close connection between our notions of moral and legal responsibility and the powers we have as causal agents. This will be particularly important when it comes to the case of omissions: where we had the power to act but failed to do so. We hope to show the connections between the notions of power, cause, act, omission and responsibility but also some of the nuances. We will do so with particular reference to Moore’s account in Causation and Responsibility. (shrink)

My aim in this paper is fairly modest. I obviously do not claim that there has never been or could never be an instance of irrational or fallacious appeals to quotations from canonical sources in the marxist tradition. Instead, I claim that the practice of using quotations from canonical sources is not, as such, irrational. If we understand the epistemological infrastructure of the practice -- the rational underpinnings of it -- we can grasp how these citations appeal to the presumptive (...) authoritativeness of formulations that condense or concisely convey the core of insights that emerged from learning processes that the intellectual tradition of marxism has already traversed. The rational underpinnings of the practice include, first, the neo-Hegelian idea that we can justify a view we now hold by rationally reconstructing the insight-motivated learning process from which it emerged, and second, the convention that these rational reconstructions do not have to be elaborated in each insistence, but can be invoked in a short-form way, such as by citing the name of a decision or a concise statement of it (like a short quotation), as is common in the epistemologically similar practice of precedential reasoning in common law juridical justification. No claim is true just because of who made it; but a claim might be presumptively authoritative in cases where it was made at the end of a learning process, which has not been overtaken by a change in the circumstances or further learning. (shrink)

In this paper a dispositional account of meaning is offered. Words might dispose towards a particular or ‘literal’ meaning, but whether this meaning is actually conveyed when expressed will depend on a number of factors, such as speaker’s intentions, the context of the utterance and the background knowledge of the hearer. It is thus argued that no meaning is guaranteed or necessitated by the words used.

Gottlob Frege (1848-1925) has been called ‘the undisputed father of analytic philosophy’ and ‘the most important logician since Aristotle.’ Even if his impact on philosophy were to extend no further than his decisive influence on leading early twentieth-century thinkers of the stature of Bertrand Russell, Ludwig Wittgenstein and Rudolf Carnap, that alone would assure him a notable place in the history of modern philosophy. Nevertheless, there are other areas of Frege’s intellectual activity that have largely escaped the attention of his (...) commentators. One of these is his seldom-noticed attempt late in life to write about political theology. In this reconstruction of Frege’s view, based on a context-sensitive close reading of his fragmentary writing on theology, I document Frege’s commitment to a highly politicized conception of theology’s public role. This conception is infused with the ideology of Germany’s Far-Right völkisch (pan-German ethnic-nationalist) movement and steeped in the political strife of early Weimar-era Germany. Frege’s interest in theology was evidently rooted not so much in conventionally spiritual concerns as in the decidedly innerweltlich desire to help turn the tide in German politics in favor of the ultranationalist Far Right. His theology was, accordingly, a political theology of völkisch, antisemitic, and anti-socialist nationalism. (shrink)

Movement-building involves, crucially, an attempt to build bridges that mediate between the transformative aims of radicals and broad publics that are normally indifferent to projects of far-reaching social change. The vocabularies that activists deploy, in order to understand themselves and to make themselves understood by others, can serve to construct such bridges. But they can also serve to erect barriers to the constructive work already done, notably by previous generations. It is worth paying attention, therefore, to the potential pitfalls of (...) ill-considered elements of whatever political vocabulary one adopts. Here, I examine in detail some important differences between the political vocabulary of the New Left (associated with radicalization of the late 60s and early 70s) and the political vocabulary of the “post-New Left,” that is, the activist Left of the first two decades of the 21st century. (shrink)

Much of the recent philosophical discussion about free will has been focused on whether compatibilists can adequately defend how a determined agent could exercise the type of free will that would enable the agent to be morally responsible in what has been called the basic desert sense :5–24, 1994; Fischer in Four views on free will, Wiley, Hoboken, 2007; Vargas in Four views on free will, Wiley, Hoboken, 2007; Vargas in Philos Stud, 144:45–62, 2009). While we agree with Derk Pereboom (...) and others that the compatibilist’s burden should be properly understood as providing a compelling account of how a determined agent could be morally responsible in the basic desert sense, the exact nature of this burden has been rendered somewhat unclear by the fact that there has been no definitive account given as to what the basic desert sense of moral responsibility amounts to. In Sect. 1 we set out to clarify the compatibilist’s burden by presenting our account of basic desert moral responsibility—which we call retributivist desert moral responsibility for purposes of clarity—and explain why it is of central philosophical and practical importance to the free will debate. In Sect. 2 we employ a thought experiment to illustrate the kind of difficulty that compatibilists of any stripe are likely to encounter in attempting to explain how determined agents can exercise the kind of free will needed for retributivist desert moral responsibility. (shrink)

All things considered, there are many public assistance recipients for whom there are compelling moral reasons to engage in welfare fraud. For many people, failure to defraud the welfare system, should they find themselves in a position to do so with impunity, would constitute a serious moral offense. This conclusion seems to fly in the face of prevailing notions of common sense. But this is misleading, since it is at the same time implied by principles that are widely embraced, assuming (...) a set of circumstances that can be readily shown to obtain in many cases. Under that set of circumstances, and given our affirmation of certain basic moral convictions, we cannot consistently blame the practitioner of welfare fraud, or excuse, without special justifications, the legal conformist. (shrink)

The ethical basis of trade unionism is the principle of solidarity, according to which “an injury to one is an injury to all.” The principle is analyzed in accordance with three competing interpretations: a “common-interest” interpretation, a “common-fate” interpretation, and a “common front” interpretation. The last of these interpretations, according to which the principle sets out “the terms of a mutually advantageous practice of reliable and reciprocal defence of one another, as if we were each defending ourselves,” is explained and (...) defended. (shrink)

What is the connection between dispositions and ethics? Some might think very little and those who are interested in dispositions tend to be metaphysicians whose interests are far from value. However, we argue in this paper that dispositions and dispositionality are central to ethics, indeed a precondition. Ethics rests on a number of notions that are either dispositional in nature or involve real dispositions or powers at work. We argue for a dispositional account of value that offers an alternative to (...) the traditional fact-value dichotomy. We explain the place of value within a structure that explains the possibility of ethics. Elsewhere in this structure, we argue that moral responsibility is a precondition for ethics and that it is a dispositional notion depending critically on what Mumford and Anjum have called the dispositional modality. Moral responsibility in turn depends on there being both agency and normativity. We argue that intentionality and agency are preconditions for agency and that value is a precondition of normativity. All these notions are dispositional and make best sense if there are real dispositions or causal powers of agents. (shrink)

This paper argues that the technical notion of conditional probability, as given by the ratio analysis, is unsuitable for dealing with our pretheoretical and intuitive understanding of both conditionality and probability. This is an ontological account of conditionals that include an irreducible dispositional connection between the antecedent and consequent conditions and where the conditional has to be treated as an indivisible whole rather than compositional. The relevant type of conditionality is found in some well-defined group of conditional statements. As an (...) alternative, therefore, we briefly offer grounds for what we would call an ontological reading: for both conditionality and conditional probability in general. It is not offered as a fully developed theory of conditionality but can be used, we claim, to explain why calculations according to the RATIO scheme does not coincide with our intuitive notion of conditional probability. What it shows us is that for an understanding of the whole range of conditionals we will need what John Heil (2003), in response to Quine (1953), calls an ontological point of view. (shrink)

Bird argues that Armstrong’s necessitarian conception of physical modality and laws of nature generates a vicious regress with respect to necessitation. We show that precisely the same regress afflicts Bird’s dispositional-monist theory, and indeed, related views, such as that of Mumford & Anjum. We argue that dispositional monism is basically Armstrongian necessitarianism modified to allow for a thesis about property identity.

A pair of compatibilists, John Fischer (2012: ch. 6; n.d.) and Manuel Vargas (2012) have responded to a problem about luck that Alfred Mele (2005, 2006) posed for incompatibilist believers in free will and moral responsibility. They offer assistance to libertarians - at least on this front. In this paper, we assess their responses and explain why what they offer is inadequate for libertarian purposes.

The Roman imperial Stoics were familiar with exile. I argue that the Stoics’ view of being a refugee differed sharply from their view of what is owed to refugees. A Stoic adopts the perspective of a cosmopolitēs, a ‘citizen of the world’, a rational being everywhere at home in the universe. Virtue can be cultivated and practiced in any locale, so being a refugee is an ‘indifferent’ that poses no obstacle to happiness. But other people are our fellow cosmic citizens (...) regardless of their language, race, ethnicity, customs, or country of origin. Our natural affinity and shared sociability with all people require us to help refugees and embrace them as welcome neighbors. Failure to do so violates our common reason, justice, and the gods’ cosmic law. (shrink)

Identifying the necessary and sufficient conditions for individuating and classifying diseases is a matter of great importance in the fields of law, ethics, epidemiology, and of course, medicine. In this paper, I first propose a means of achieving this goal, ensuring that no two distinct disease-types could correctly be ascribed to the same disease-token. I then posit a metaphysical ontology of diseases—that is, I give an account of what a disease is. This is essential to providing the most effective means (...) of interfering with disease processes. Following existing work in the philosophy of medicine and epidemiology (primarily Christopher Boorse; Caroline Whitbeck; Alexander Broadbent), philosophy of biology (Joseph LaPorte; D.L. Hull), conditional analyses of causation (J.L. Mackie; David Lewis), and recent literature on dispositional essentialism (Stephen Mumford and Rani Anjum; Alexander Bird), I endorse a dispositional conception of disease. Following discussion of various conceptions of disease-identity, their relations to the clinical and pathological effects of the diseases in question, and how diseases are treated, I conclude (i) that diseases should be individuated by their causes, and (ii) that diseases are causal processes best seen as simultaneously acting sequences of mutually manifesting dispositions. (shrink)

The author’s aim in this quirky monograph is not to reconstruct all that can be surmised about Stoic logic in the first two centuries A.D. of the Roman empire, but rather to concentrate on the three Stoic authors whose extant texts contain remarks on logic. These imperial Stoics, Seneca, Epictetus, and Marcus Aurelius, are known for their emphasis on ethics and not for their contributions in either logic or physics. So it comes as some surprise that Barnes can find much (...) to say about what these philosophers thought about logic. As Barnes presents it (defying chronology), “Marcus introduces the comedy; Seneca features in the second act; and Epictetus is the hero” (ix). (shrink)

How the universe came to be what it is now is a key philosophical question. The hypothesis that it came from nothing or śūnya (as proposed by Stephen Hawking, among others) proves to be dissembling, since the quantum vacuum can hardly be considered a void (śūnya). In modern science, it is generally assumed that matter existed before the universe came to be. Modern science hypothesizes that the manifestation of life on earth is nothing but a mere increment in the (...) complexity of matter – and hence is an outcome of evolution of matter (chemical evolution) following the Big Bang. After the manifestation of life, modern science believed that chemical evolution transformed itself into biological evolution, which then had caused the entire biodiversity on our planet. In the framework of materialism, the major attention is to find general organizational laws stimulated by physical sciences, ignoring the uniqueness of life. The main goal of materialism is to reduce consciousness to natural processes, which in turn can be translated into the language of math, physics, and chemistry. Following this approach, scientists have made several attempts to deny the living organism of its veracity as an immortal soul, in favor of genes, molecules, atoms, and so on. However, advancement in various fields of biology has repeatedly given rise to questions against such a denial and has supplied more and more evidence against the completely misleading ideological imposition that living entities are particular states of matter. In the recent past, however, the realization has arisen that cognitive nature of life at all levels has begun presenting significant challenges to the views of materialism in biology and has created a more receptive environment for the soul hypothesis (Shanta BN. Commun Integr Biol 8(5):e1085138, 2015). Therefore, instead of adjudicating different aprioristic claims, the development of an authentic theory of origin of life and universe needs both proper scientific knowledge and the appropriate tools of philosophical analysis of life. This talk will highlight the uniqueness of biological systems that offers a considerable challenge to the mainstream materialism and proposes the Vedāntic philosophical view as a viable alternative for development of a theory worthy of origin of life and universe. (shrink)

Fifty years have passed since Norwood Russell Hanson's unexpected death, yet he remains an important voice in philosophy of science. This book is a revised and expanded edition of a collection of Hanson's essays originally published in 1971, edited by Stephen Toulmin and Harry Woolf. The new volume features a comprehensive introduction by Matthew Lund (Rowan University) and two new essays. The first is "Observation and Explanation: A Guide to Philosophy of Science", originally published as a posthumous book by (...) Harper and Row. This essay, written near the end of Hanson’s life, represents his mature philosophy of science. The second new addition, Hanson's essay "The Trial of Galileo", is something of a "lost" work – it was only published in a small run collection on famous trials and was left out of the published lists of Hanson’s works. Ever the outspoken firebrand, Hanson found many lessons and warnings from Galileo's trial that were relevant to Cold War America. -/- This volume not only contains Hanson's best-known work in history and philosophy of science, but also highlights the breadth of his philosophical thought. Hanson balanced extreme versatility with a unified approach to conceptual and philosophical problems. Hanson's central insight is that philosophy and science both strive to render the world intelligible -- the various concepts central to our attempts to make sense of the world are interdependent, and cannot operate, or even be fully understood, independently. The essays included in this collection present Hanson's thinking on religious belief, theory, observation, meaning, cosmology, modality, logic, and philosophy of mind. This collection also includes Hanson's lectures on the theory of flight, Hanson's greatest passion. (shrink)

This paper examines how semiotics, in conjunction with hermeneutics, can illuminate the structure of James Joyce's 'Ulysses' as a literary text. The paper begins with an account of two poet-critics who examined Joyce's novel in terms of classical myths and literary precedents. A crucial turning-point in the essay occurs when Jean Michel Rabate's Lacanian reading of the novel is introduced to clarify Joyce's use of the "signifier of absence" to clarify the meaning of paternity in the novel. The function of (...) the intertext is then examined, particularly in view of the relationship between Stephen Dedalus and Leopold Bloom. The conclusion of the paper shows how a dialogical reading supports the belief in a 'hermeneutical self' as part of the text's underlying meaning. (shrink)

Resenha de MUMFORD, Stephen. Metaphysics: a very short introduction. Oxford: Oxford University Press, 2012. Principios, v. 21, p. 319-326, 2015.

There seems to be widespread agreement that there are two modal values: necessity and possibility. X is necessary if it is not possible that not-X; and Y is possible if it is not necessary that not-Y. In their path-breaking book, Rani Lill Anjum and Stephen Mumford defend the radical idea that there is a third modal value, weaker than necessity and stronger than possibility. This third value is dubbed 'dispositional modality' (DM) or 'tendency' and is taken to be (...) an irreducible and sui generis worldly modality: "the modality that's everywhere" (5). The source of DM is the causal powers of particulars; hence, DM is constitutively involved in causation: "a cause tends or disposes towards its effect, and can sometimes succeed in producing it" (9). Accordingly, DM is involved in all causal processes, from fundamental physics to the social and moral realm. This "deeply tendential view" (11) of the metaphysics of nature is advanced as distinct from both extant neo-Aristotelian and Humean views. Its key feature is that there is neither pure contingency nor necessitation in nature. (shrink)

In this book, Mumford and Anjum advance a theory of causation based on a metaphysics of powers. The book is for the most part lucidly written, and contains some interesting contributions: in particular on the necessary connection between cause and effect and on the perceivability of the causal relation. I do, however, have reservations about some of the book’s central theses: in particular, that cause and effect are simultaneous, and that causes can fruitfully be represented as vectors.

Review of Glimpse of Light. New Meditations on First Philosophy by Stephen Mumford.

This is a draft of the the unpublished Ph.D. dissertation which reads Cormac McCarthy and Stephen King synoptically through the lens of Christian hermeneutics.

Stephen Mumford and Alexander Bird disagree about which properties are powers and, correspondingly, about the extent of the philosophical work to which powers may be put. Unfortunately, there is an important respect in which these authors are talking past each other and so the reason for their disagreement remains obscured. I highlight what has gone wrong in their recent exchange, attempt to clear up the confusion and pinpoint the true source of their disagreement. My hope is to redirect (...) the efforts of these authors and their followers onto more pressing foundational issues in the metaphysics of powers. (shrink)

The revolutionary outbreak in a variety of civilizations centered around 600 B.C.E., a period in which the great world religions as well as philosophy emerged, from Hebrew scriptures and the teachings of Buddha to the works of Greek and Chinese philosophers, has been named the Axial Age by Karl Jaspers. Yet 75 years earlier, in 1873, unknown to Jaspers and still unknown to the world, John Stuart Stuart-Glennie elaborated a fully developed and more nuanced theory of what he termed The (...) Moral Revolution to characterize the period. This book also brings to light the previously undiscussed ideas of D. H. Lawrence on the phenomenon from 20 years before Jaspers, the seldom mentioned contributions of Lewis Mumford, and proposes a new context for understanding the phenomenon. Halton rewrites the history of this fascinating theory and opens new ways of conceiving the meaning of The Moral Revolution for today. (shrink)

Neuron diagrams are heavily employed in academic discussions of causation. Stephen Mumford and Rani Lill Anjum, however, offer an alternative approach employing vector diagrams, which this paper attempts to develop further. I identify three ways in which dispositionalists have taken the activities of powers to be related: stimulation, mutual manifestation, and contribution combination. While Mumford and Anjum do provide resources for representing contribution combination, which might be sufficient for their particular brand of dispositionalism, I argue that those (...) resources are not flexible enough to further accommodate either stimulation or mutual manifestation. Representational tools are provided to address these limitations, improving the general value of the vector model for dispositionalist approaches to causation. (shrink)

Dr. Strange sees Dr. Stephen Strange abandon his once-promising medical career to become a superhero with the ability to warp time and space, and to travel through various dimensions. In order to make this transition, he is required to abandon many of his previous assumptions about the way the world works and learn to see things in a new way. Importantly, this is not merely a matter of learning a few facts, or of mastering new techniques. Instead, Dr. Strange (...) is required to alter his conception of the basic nature of the world and of how he relates to it. In time, this change extends to his values as well, as Strange comes to embrace his role in safeguarding the human world from interdimensional threats. -/- It is tempting to interpret Dr. Strange’s experience as one that shows the limits of rational, scientific inquiry, or even of human knowledge more generally. However, in this essay, I’d like to explore a different interpretation: that Strange’s experience can most fruitfully be thought of as a scientific revolution, in which Strange moves from one way of carrying out scientific inquiry to a different, incompatible way of doing it. In order to do this, I’ll be exploring the work of philosopher and historian of science Thomas Kuhn, who wrote a book—The Structure of Scientific Revolutions--about just this topic. Among other things, Kuhn’s work introduced the highly useful (though commonly misunderstood) notion of a paradigm shift. -/- We’ll begin by exploring what Kuhn describes as normal science, which consists of applying a set of well-understood concepts and methods to problems of interest. This “puzzle-solving” aspect of science is exemplified by Strange’s early successes in medicine. During this stage, scientists have good reasons to avoid questioning the basic validity of their paradigm, and to instead blame any problems that arise on other factors, such as human error. (As fans will know, Strange is quite good at assigning blame in just this way.) A crisis only occurs when significant, serious anomalies have accrued, such as those that Strange encounters in the aftermath of his accident. Even then, however, the old paradigm will only be abandoned only if a new paradigm can be found. Again, Strange’s experience bears this out, as he is able to move on only when the Sorcerer Supreme introduces him to the Mystic Arts. -/- Along the way, we’ll consider what it means for a practice to count as a scientific paradigm, and why it’s not just “anything goes.” Among other things, a paradigm requires that practitioners agree on which problems are most important, which techniques are appropriate to which problems, and what exemplary models of successful work look like. The Mystic Arts of Strange’s world, unlike the pseudoscientific theories of our own, plausibly do quite well on these sorts of criteria. (shrink)

In his book "A Brief History of Time", Stephen Hawking says "If a complete unified theory was discovered, it would only be a matter of time before it was digested and simplified - and taught in schools, at least in outline. We should then all be able to have some understanding of the laws that govern the universe and are responsible for our existence." If complete, a unified theory would be physical and embrace all the space, matter and time (...) of the entire universe. It could not be partial and, as often interpreted, restricted to mathematics. -/- A complete unified theory that includes everything in space-time has practical applications for the matter called children who live today or in the past. They'd have "some understanding of the laws that govern the universe" at least from conception and associations formed at childhood would not always be "simpler". Pruning of nerve connections deprives us, in an intuitive sense, of "some understanding of the laws that govern the universe". Pruning prepares us for this part of existence - to attend school and university, and to develop the physics and maths that leads to discovery of the complete unified theory which, in their earliest years, children have some intuitive knowledge of. (shrink)

Thus far most of the scholarship on the axial age has followed Karl Jaspers’ denial that nature could be a significant source and continuing influence in the historical development of human consciousness. Yet more than a half century before Jaspers, the originator of the first nuanced theory of what Jaspers termed the axial age, John Stuart-Glennie, mapped out a contrasting philosophy of history that allowed a central role to nature in historical human development. This essay concerns issues related to my (...) book, From the Axial Age to the Moral Revolution, and begins with a discussion of how I came to uncover the forgotten work of John Stuart-Glennie. Although Jaspers and Stuart-Glennie each drew similar conclusions regarding many of the facts of the moral revolution respectively the Axial Age, there are significant differences in their philosophies of history, concerning, for example the problem, whether history can be regarded deterministically or as an open whole, and whether nature can be a source of profound spiritual significance and even transcendence or whether that realm is limited to historical consciousness. I also briefly discuss two other overlooked contributors, namely D. H. Lawrence, who wrote on the phenomena twenty years before Jaspers, and Lewis Mumford, who is one of the first writers to draw from Jaspers' work. I then respond to four diverse scholarly essays on my book, delineating in the process my own philosophy of history as a progress in precision, paradoxically counteracted by a regressive contraction of mind. (shrink)

The fourteen papers in this collection offer a variety of original contributions to the epistemology of modality. In seeking to explain how we might account for our knowledge of possibility and necessity, they raise some novel questions, develop some unfamiliar theoretical perspectives, and make some intriguing proposals. Collectively, they advance our understanding of the field. In Part I of this Introduction, I give some general background about the contemporary literature in the area, by sketching a timeline of the main tendencies (...) of the past twenty-five years or so, up to the present debates. Next, I focus on four features that largely characterize the latest literature, and the papers in the present collection in particular: (i) an endorsement of the importance of essentialism; (ii) a shift to a “metaphysics-first” approach to modal epistemology; (iii) a focus on metaphysical modality as opposed to other kinds of modality; and (iv) a preference for non-uniform modal epistemology. In Part II, I present the individual papers in the volume. These are organized around the following four chapters, based on their topic: (A) Skepticism & Deflationism; (B) Essentialism; (C) Non-Essentialist Accounts; (D) Applications. -/- LIST OF CONTRIBUTORS: Francesco Berto; Stephen Biggs & Jessica Wilson; Justin Clark-Doane; Philip Goff; Bob Hale; Frank Jackson; Mark Jago; Boris Kment; Antonella Mallozzi; Graham Priest; Gabriel Rabin; Amie Thomasson; Anand Vaidya & Michael Wallner; Jennifer Wang. -/- The volume is dedicated to the memory of Bob Hale. -/- . (shrink)

Humean promotionalists about reasons think that whether there is a reason for an agent to ϕ depends on whether her ϕ-ing promotes the satisfaction of at least one of her desires. Several authors have recently defended probabilistic accounts of promotion, according to which an agent’s ϕ-ing promotes the satisfaction of one of her desires just in case her ϕ-ing makes the satisfaction of that desire more probable relative to some baseline. In this paper I do three things. First, I formalize (...) an argument, due to Jeff Behrends and Joshua DiPaolo, to the effect that Mark Schroeder’s and Stephen Finlay’s probabilistic accounts of promotion cannot be correct. Next, I extend this argument to a recent alternative offered by D. Justin Coates and show how Coates’ attempt to avoid the argument by introducing a distinction between ‘intrinsic’ and ‘extrinsic’ probability doesn’t help. Finally, I suggest an alternative way of understanding promotion in terms of increase in degree of fit between the causal upshot of an action and the content of a desire. I show how this view, disjunctively paired with probabilism about promotion, solves the problems with previous accounts. (shrink)

In lieu of an abstract, here is a brief excerpt of the content:Why Gaia?Massimo Pigliucci (bio)The Gaia Hypothesis: Science on a Pagan Planet, Michael Ruse, Chicago: University of Chicago Press, 2013. 272 pages.“The Gaia Hypothesis: Science on a Pagan Planet tells a story that comes out of the 1960s, a story that reflects all of the beliefs and enthusiasms and tensions of that decade.” So begins Michael Ruse’s fascinating, if at times puzzling, exploration of James Lovelock’s famous idea that our (...) planet is, in a serious scientific sense, a living organism with a tendency of taking care of (her)self. But why tell this particular story, especially considering that Gaia hardly makes an appearance in today’s scientific or philosophical publications, and doesn’t even seem quite that popular with the lay public as it used to be? Because, as Ruse tells us near the end of the book, at the onset of chapter seven: “the paradox that set us on our path [is] why the scientific community reacted so negatively to the Gaia hypothesis, whereas the public reaction was so positive.”As it turns out, there is a good answer to that conundrum, one that Ruse himself lays out clearly in the last chapter of the book, and which makes the reader wonder why this should count a paradox at all. But we will get there in due time. First, the basics: the so-called Gaia hypothesis is the brainchild of iconoclastic inventor-turned-independent-scientist James Lovelock, who later got significant help in elaborating (and promoting) his ideas from another iconoclast, biologist Lynn Margulis. By the time you get to the end of Ruse’s engaging book, however, you won’t have gained a particularly good understanding of what the hypothesis actually consists. But that’s not Ruse’s fault, it is Lovelock’s (and Margulis’). At times it sounds like the entirely uncontroversial claim that the Earth’s [End Page 117] biosphere is a somewhat homeostatic system—i.e., a biophysical system that is resistant to major changes, at the least within a certain range (the planet’s atmosphere, after all, did change dramatically early on, increasing its oxygen content as a result of the evolution of photosynthetic organisms—the anaerobic life forms that had up to that point been dominant did not appreciate the novelty). At other times the claim is downright preposterous: the Earth literally is a living organism (according to Lovelock) (Chapter 7),1 a finding that allegedly puts in question the whole Darwinian view of biological evolution (according to Margulis) (Chapter 7), a position that can only be characterized as nonsense on stilts. At yet other moments, Gaia is presented as just a metaphor to help us wrap our minds around the complexities (and homeostatic properties) of the world’s ecosystems (Chapter 8). It is this never-ending oscillation between the trivial and the bizarre that has led the majority of scientists to write off Gaia, to the chagrin of Lovelock, Margulis, and a large number of New Age tree huggers from the 1960s.Indeed, the scientific reaction to Gaia was swift and ranging from the condescending to the unforgiving. Evolutionary biologist John Maynard Smith—never one to mince words—called it “an evil religion” (Chapter 2). Another evolutionary biologist, Stephen Jay Gould (whose own disagreements with Maynard Smith became legendary) said that “Gaia strikes me as a metaphor, not a mechanism” (Chapter 2). Ecologist Robert May, who eventually became president of the Royal Society, called Lovelock “a holy fool” (Chapter 2). The highly respected theoretical biologist W.D. Hamilton said that in order for the hypothesis to work, it would require “treaties between Neptune and Zeus, a Gaian Interpol, conventions about bills of lading for chemical transport by air and water, and so on” (Chapter 7). Finally, Richard Dawkins accused Lovelock of committing the fallacy of “the BBC theorem,” assuming (or wishfully thinking) that the world is a harmonious place, just like in naive BBC nature documentaries (Chapter 2).You get the gist: pretty much from the beginning, and with very few exceptions, the scientific establishment rejected Gaia on the grounds that it is not a scientific hypothesis at all, and that its main tenets actually go against pretty... (shrink)

This article critically examines the positions taken by Stephen E. Toulmin, Robert C. Coburn, and and Gordon D. Kaufman on existential experience and limiting questions and answers.

FISIOLOGIA DO PARTO E DA LACTAÇÃO ANIMAL -/- ANIMAL REPRODUCTION: PHISIOLOGY OF PARTURITION AND ANIMAL LACTATION -/- Emanuel Isaque Cordeiro da Silva Departamento de Zootecnia da UFRPE WhatsApp: (82)98143-8399 -/- 1. INTRODUÇÃO O sucesso biológico do processo de reprodução culmina com a sobrevivência das crias. Durante a gestação, o feto desenvolve-se no útero materno protegido das influências externas, e obtendo os nutrientes e o oxigênio através da mãe. O parto é o processo biológico que marca o fim da gestação e (...) o início da vida extrauterina do animal. Para garantir a sobrevivência do recém-nascido o parto deve ser um processo controlado para que se inicie unicamente quando o feto tiver alcançado desenvolvimento suficiente que lhe permita enfrentar a vida extrauterina. Após o nascimento, a secreção de leite pela glândula mamária proporciona ao neonato tanto os nutrientes necessários para seu desenvolvimento como as defesas (imunoglobulinas) que lhe protegerão contra as possíveis infecções durante as primeiras fases de sua vida. Parto e lactação constituem a última etapa de um ciclo reprodutivo completo nas fêmeas dos animais domésticos, estando ambos os processos regulados e sincronizados por complexas mudanças hormonais na mãe. Estas mudanças são, em última análise, provocadas e governadas pelo próprio feto ou recém-nascido, o qual acomoda as respostas maternas às suas necessidades garantindo a sua sobrevivência. 2. O PARTO O parto é definido como o processo fisiológico pelo qual ocorre a expulsão de um ou mais fetos maduros, bem como das membranas fetais existentes no útero materno. Este processo é desencadeado por uma interação complexa entre as hormonas maternas (fatores maternos) e fetais (fatores fetais). Para que se realize a expulsão do feto é necessário que o útero deixe de ser um órgão quiescente, essencial para a manutenção da gestação, para ser um órgão contrátil. Ao mesmo tempo, o cérvix ou colo uterino, que durante a gestação permanece firmemente fechado para impedir a expulsão prematura do feto e evitar a entrada de agentes infecciosos, relaxa e dilata para facilitar a passagem do feto na hora do parto. Esta modificação na atividade do útero e do colo uterino, ocorrem como consequência das mudanças hormonais que o organismo materno experimenta à medida que a data do parto se aproxima. 2.1 Fatores maternos A gestação dos animais domésticos ocorre com elevada concentração de progesterona que, dependendo da espécie animal, é secretada seja pelo corpo lúteo do ovário (vaca, porca e cabra) ou pela placenta (ovelha e égua). A progesterona desempenha um papel fundamental durante a gestação, inibindo as contrações da musculatura lisa do útero (miométrio), permitindo assim a acomodação do feto durante o seu crescimento. Os estrogênios, estimulantes da atividade contrátil do miométrio, mantêm-se a baixas concentrações durante a maior parte da gestação. À medida que se aproxima o momento do parto, os níveis destes hormônios esteroides modificam-se, produzindo-se a diminuição nos níveis circulantes da progesterona ao mesmo tempo que se incrementam os valores sanguíneos dos estrogênios (figura 1). A redução dos níveis de progesterona suprime a sua ação inibitória sobre a atividade contrátil do miométrio, permitindo que se manifestem os efeitos estimulantes dos estrogênios sobre este órgão. A concentração de estrogênios começa a aumentar geralmente no final da gestação, atingindo os seus valores máximos no momento do parto (figura 1). O aumento da concentração de estrogênios favorece a atividade contrátil espontânea do útero ao: a) estimular a síntese de proteínas contráteis; b) aumentar, sob medida, a sensibilidade do miométrio uterino à ação estimulante das prostaglandinas; c) induzir a formação de receptores de oxitocina no útero. -/- Figura 1. Níveis de progesterona e estrógenos durante a gestação e parto das espécies ovina, caprina, suína e bovina. Fonte: HAFEZ, 2013. Os estrogênios estimulam a síntese e secreção de prostaglandina (PGF2a), que constitui o elemento essencial para o início do parto devido aos efeitos que esta substância provoca. Assim, nas fêmeas, cujos níveis de progesterona gestacional dependem da presença do corpo lúteo, a secreção de PGF, origina a regressão deste (luteólise), com a consequente diminuição da progesterona a níveis basais. Além disso, a PGF2a origina contrações de crescente intensidade no útero sensibilizado pela ação dos estrogênios. Esta ação contrátil da PGF2a deve-se a um aumento da concentração de cálcio intracelular das fibras musculares uterinas. A PGF2a também está envolvida no relaxamento do colo do útero, inibindo a formação de colágeno cervical ao mesmo tempo que estimula a síntese de enzimas (colagenase) que degradam a matriz de colágeno formado no início da gestação. A dilatação do colo do útero está também associada à pressão que o feto exerce sobre o mesmo e, no caso da porca, a relaxina pode também estar envolvida. Esta hormona é também de grande importância para a preparação do parto em todas as espécies animais, uma vez que é responsável pelo relaxamento dos ligamentos e músculos que rodeiam o canal pélvico para favorecer a separação da sínfise púbica durante a expulsão do feto. Nos grandes animais (vaca, égua) as mudanças que ocorrem nos tecidos e ligamentos pélvicos são muito evidentes e constituem um sintoma de parto iminente. O início do parto, ou primeira fase do parto, caracteriza-se pelo aumento das contrações uterinas provocadas pela PGF2a coincidindo com a dilatação do colo uterino para permitir a passagem do feto para o canal do parto, momento em que começa a segunda fase do parto. A distensão vaginal que produz-se para a passagem do feto pelo canal do parto origina um estímulo nervoso que viaja através da medula espinal para o hipotálamo, onde se encontram os neurônios responsáveis pela síntese de oxitocina. As terminações nervosas destes neurónios são projetadas para o lobo posterior da hipófise (neurohipófise), onde a oxitocina é secretada para ser, posteriormente , transportada pela circulação sanguínea. Este reflexo neuroendócrino chamado reflexo de Ferguson determina a secreção súbita de oxitocina, provocando o aumento tanto na intensidade como na frequência das contrações uterinas necessárias para a expulsão final do feto. O papel da oxitocina é ativar a conclusão do processo de expulsão, uma vez que esta hormona não está envolvida no início do parto. A alteração mais significativa entre a gestação e o parto é a alteração na atividade contrátil do miométrio uterino. Esta mudança é devido às alterações hormonais que ocorrem na mãe quando a gestação chegou a fim. No entanto, para que estes mecanismos maternos sejam acionados, é necessário que o feto indique de alguma forma à mãe o seu estado de desenvolvimento, de modo que o nascimento realize-se quando o feto estiver preparado para enfrentar a vida extrauterina. 2.2 Fatores fetais A destruição experimental da hipófise e/ou das glândulas adrenais do feto origina o prolongamento da gestação nos animais domésticos. Pelo contrário, a administração exógena de cortisol (corticosteroides adrenais), ou do seu precursor hipofisário (ACTH), à circulação fetal provoca, em poucas horas, o início do parto. Estes fatos evidenciam a importância do eixo hipófise-adrenal do feto para desencadear o início do parto (figura 2). Figura 2. Mecanismos fetais que controlam o parto em ovelhas. Fonte: LIGGINS et al, 1972. No final da gestação, o feto maduro apresenta um aumento da concentração de corticosteroides plasmáticos devido ao efeito estimulante da hormona adrenocorticotróide (ACVH) secretada pela hipófise fetal sobre as glândulas adrenais do feto. Os corticosteroides fetais por sua vez estimulam as enzimas placentárias para transformar a progesterona em estrogênio. O resultado final é a diminuição dos níveis de progesterona ao mesmo tempo que se eleva a concentração de estrogênios que, por sua vez, estimulam a libertação de PGF2a responsável pelas contrações uterinas. Este raciocínio explica algumas doenças caracterizadas por gestação prolongada em ovelhas, como ocorre na África do Sul, onde estes animais são obrigados, durante as épocas de seca, a ingerir as folhas de um arbusto chamado Salsola tuberculate. O prolongamento da gestação ocorre quando estas folhas são ingeridas durante o último terço da gestação cujos efeitos estão relacionados com a supressão do eixo hipotálamo-hipófise, com o qual as adrenais não recebem o estímulo necessário (ACTH) para a síntese e liberação de corticoides. O efeito contrário é observado nas cabras da raça Angorá, nas quais se produzem, com relativa frequência, partos prematuros que podem estar relacionados com um desenvolvimento precoce das glândulas adrenais. Isto significa que, nos animais domésticos, o feto determina a data do parto. O sinal hormonal que indica à mãe o grau de maturidade do feto é o desenvolvimento do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal que origina o aumento na secreção de corticoides fetais que são os responsáveis por desencadear as alterações hormonais no organismo materno necessárias para iniciar o parto. A figura 2 mostra como a remoção da hipófise e as adrenais do feto prolongam a gestação, enquanto a administração exógena de ACTH ou corticoides (cortisol) ao feto originam um parto prematuro. O momento em que ocorre o aumento da concentração plasmática de corticoides no feto varia de acordo com a espécie: de 25 a 30 dias antes do parto na vaca, de 7 a 10 dias na porca e de 2 a 3 dias na ovelha. 2.3 Desenvolvimento e fases do parto O parto inicia-se com o início das contrações peristálticas e regulares do miométrio uterino ao mesmo tempo que o colo do útero se dilata progressivamente. Nas fêmeas que gestam um único feto (monotecas), as contrações começam na extremidade anterior do córneo uterino, enquanto que nas espécies que gestam vários fetos (politocas) as contrações começam pela extremidade cervical para começar a expulsar o feto que se encontra mais próximo do cérvix. Durante o parto são reconhecidas três fases: 1. Fase preparatória - Na qual as contrações uterinas estimulam a rotação do feto (fêmeas monotecas) para adotar a posição dorsal (extremidades anteriores e cabeça forçadas contra o cérvix) que lhe permite oferecer a menor resistência para sua expulsão. A PGF2a provoca as contrações miometriais e a dilatação do cérvix, deslocando o feto contra e através desta estrutura. 2. Fase de expulsão - A passagem do feto através do colo uterino e da vagina causam a completa dilatação destas estruturas, originando a secreção de oxitocina (reflexo de Ferguson), que provoca contrações de maior frequência e intensidade. Por sua vez, estas contrações uterinas são reforçadas pela pressão e contração dos músculos abdominais, chegando estes últimos a ser a força principal (forças de expulsão) envolvida no processo de expulsão do feto. O cordão umbilical rompe-se bem ao levantar-se a mãe ou pelos movimentos do recém-nascido. 3. Fase de expulsão da placenta - Após o parto, as contrações rítmicas do útero continuam a facilitar a expulsão da(s) placenta(s). O tempo necessário para este processo varia de acordo com a espécie animal. Este processo é rápido na égua, já que a separação do corion (membrana fetal) de sua inserção uterina ocorre durante a expulsão do feto, com o qual o parto deve ser concluído rapidamente ou, caso contrário, o potro se asfixiaria. Nos ruminantes, a expulsão da placenta cotiledonaria é um processo mais lento que exige a separação dos cotilédones (membrana fetal) das carúnculas do útero. Por conseguinte, a troca de nutrientes e oxigênio entre a mãe e o feto continua até que este tenha sido totalmente expelido, devido ao cordão umbilical destes animais ser bastante longo. Nas fêmeas politocas, como a porca, geralmente as placentas de vários leitões são expulsadas no final, quando os leitões já foram expelidos, se bem que o último leitão poderá ser expelido durante a expulsão da massa placentária. 3. LACTAÇÃO A lactação constitui o processo que define os mamíferos como classe biológica. O desenvolvimento pós-natal dos mamíferos vai depender, em grande medida, dos nutrientes e defesas fornecidos pela mãe através da secreção de leite (imunoglobulinas). Assim, uma vez concluído o desenvolvimento gestacional do feto, a glândula mamária irá substituir, de certa forma, a função nutritiva e protetora da placenta durante a gestação. 3.1 Anatomia funcional da glândula mamária A estrutura funcional da glândula mamária é muito semelhante em todos os mamíferos, embora o tamanho, forma e número de glândulas varia dependendo da espécie animal. As glândulas mamárias desenvolvem-se como estruturas pares cujo número varia de um par (égua, cabra e ovelha), dois pares (vaca) até sete ou nove (porca). A localização das glândulas também difere sendo inguinal em vaca, égua, cabra e ovelha, enquanto que na porca, cadela e gata se estendem por todo o comprimento do tórax e abdômen. Nos animais domésticos em geral as glândulas mamárias recebem o nome de úberes. Tomando como modelo a vaca, a glândula mamária se organiza em duas estruturas: o estroma, formado por tecido conjuntivo procedente dos ligamentos suspensório medial, localizado entre os dois pares de glândulas, dando suporte à segunda estrutura que é o tecido secretor. Este é formado por acúmulos de células secretoras formando estruturas ocas chamadas alvéolos, que são as unidades fundamentais secretoras de leite. Os alvéolos estão circulados internamente por células epiteliais (secretoras) e rodeados externamente por células mioepiteliais contráteis, cuja contração origina a ejeção do leite (figura 3). O agrupamento de vários alvéolos adjacentes formam um lobo secretor. Figura 3. Diagrama de um agregado de alvéolos na glândula mamária de uma cabra. Fonte: COWIE et al, 1980. Os lobos expelem a secreção através de ductos que, por sua vez, drenam os ductos galactóforas (ductos lácteos) de maior diâmetro, para desembocar em áreas especializadas em armazenar o leite chamadas cisternas (vaca, cabra). Finalmente, a cisterna abre-se para o exterior através do canal papilar da teta. A presença do músculo liso na teta permite-lhe agir como esfíncter para impedir que o leite seja expelido passivamente do interior da glândula. O mamilo/teta é provido de numerosos receptores sensitivos cuja excitação durante a ordenha ou amamentação vai desencadear estímulos nervosos de grande importância para a manutenção da lactação. 3.2 Desenvolvimento da glândula mamária (mamogênese) A glândula mamária difere das demais glândulas do organismo no escasso desenvolvimento que apresenta no nascimento da fêmea, o qual não se inicia até que esta não atinja a puberdade. O início da atividade cíclica do ovário (puberdade) dá origem à síntese de estrogênios (fase folicular do ciclo estral) e progesterona (fase lútea). Os estrogênios originam o alongamento e ramificação dos ductos e a formação de pequenas massas esféricas de células (os futuros alvéolos). Embora este desenvolvimento seja dependente do estrogênio, é também necessária a ação sinérgica da prolactina, hormona do crescimento (GH) e corticoides adrenais, como demonstrado pelos estudos realizados em ratos aos quais foi removida a hipófise, glândulas suprarrenais e ovários (figura 4). A função da progesterona no desenvolvimento da glândula mamária é estimular o crescimento do lobo-alveolar, mas como no caso anterior também requer a ação conjunta dos hormônios acima mencionados. Figura 4. Hormonas relacionadas com o crescimento da glândula mamária e início da secreção de leite na rata hipofisectomizada-adrenoectomizada-ovariectomizada. Fonte: COWIE, 1980. O desenvolvimento da glândula, durante cada ciclo estral, vai depender da duração da fase folicular (níveis elevados de estrogênio), já que nas restantes fases do ciclo, quando os níveis de estrogênio são baixos, os ductos sofrem uma ligeira regressão. Nas espécies com ciclos curtos (rata), em que a fase folicular do ciclo é predominante, enquanto a fase lútea é quase inexistente, verifica-se um grande desenvolvimento dos ductos; enquanto que aquelas que apresentam um corpo lúteo funcional de longa duração (cadela e primatas), além do crescimento dos ductos, mostram um grande desenvolvimento lóbulo-alveolar semelhante ao que ocorre na gestação. É durante a gestação que o sistema alveolar sofre uma hipertrofia considerável, resultando em lobos proeminentes e no desenvolvimento da luz interna dos alvéolos, fato que é evidente na maioria dos animais domésticos por volta da metade do período gestacional. Em algumas espécies, as células que circundam interiormente os alvéolos contêm produtos secretores, indicando que a glândula mamária já está preparada para a fase da lactação. O desenvolvimento glandular durante a gestação deve-se ao efeito conjunto da progesterona e dos estrogênios com as hormonas hipofisárias acima mencionadas: prolactina, hormona do crescimento (GH) e adrenocorticotropina (ACTH). A proporção entre estrogênios e progesterona varia de acordo com a espécie, mas geralmente é necessária uma maior concentração de progesterona (proveniente do corpo lúteo ou da placenta). Quanto às hormonas hipofisárias, a prolactina desempenha um papel fundamental na diferenciação da glândula mamária (mesmo a baixas concentrações) ao estimular o desenvolvimento do epitélio secretor dos alvéolos. A GH favorece o crescimento dos ductos e a ACTH estimula a secreção de corticoides nas adrenais que, por sua vez, favorecem de forma generalizada o crescimento das glândulas. 3.3 Secreção da glândula mamária (lactogênese) A lactogênese, ou o processo pelo qual se produz a síntese e secreção do leite pela glândula mamária, começa no final da gestação coincidindo com o desencadeamento do parto. O primeiro leite formado imediatamente antes ou depois do parto é denominado colostro. No entanto, a lactação não pode desenvolver- se completamente até que se inicie o processo de parto. Isto deve-se ao fato de que o processo de lactação resulta de uma interação complexa de hormonas que preparam a glândula mamária para a secreção do leite. Os requisitos hormonais mínimos para o início da lactogênese são: aumento da secreção de estrogênios, prolactina e corticoides, juntamente com a diminuição da concentração de progesterona, perfis hormonais que estão intimamente relacionados com o desencadeamento do parto. Isto deve-se ao fato de que a progesterona inibe a atividade lactogênica da prolactina bloqueando a formação dos seus receptores na glândula mamária durante a gestação impedindo, assim, a prolactina de sintetizar os componentes fundamentais do leite. Pelo contrário, o aumento da concentração de estrogênios no final da gestação (figura 1, na seção do parto) estimula a síntese, o armazenamento e a secreção hipofisária de prolactina. Assim, apesar da glândula mamária estar preparada para iniciar a secreção de leite, muito antes da data prevista para o parto, a elevada concentração de progesterona (existente durante esse período de gestação) impede a fase láctea (saída do leite pelas tetas) de ocorrer antes da expulsão do feto. Desta forma, o feto poderá beneficiar das vantagens que o fornecimento do colostro materno irá trazer para a sua sobrevivência (imunização, nutrição e favorecimento da exoneração do mecônio). O aumento da concentração de estrogênios nos dias que antecederem o parto resulta num rápido aumento das concentrações plasmáticas de prolactina e corticoides. A prolactina é a hormona lactogênica mais importante na síntese dos componentes do leite. No entanto, para que esta hormona possa exercer a sua função, é necessária a participação dos corticoides, já que os mesmos são os responsáveis pelo desenvolvimento das organelas citoplasmáticas (retículo endoplasmático rugoso e aparelho de Golgi) onde se realiza a síntese do leite. No desenvolvimento da lactogênese, para além da prolactina e dos corticoides, participam também outras hormonas como a insulina, a tiroxina e o hormônio do crescimento. A insulina estimula a proliferação de novas células epiteliais na glândula mamária, enquanto a tiroxina, embora não seja essencial para a lactação, pode influenciar no volume de leite produzido pela fêmea (alta produção leiteira). Por último, a hormona do crescimento favorece, em geral, a lactação, existindo atualmente um interesse considerável no uso desta hormona para promover a produção adicional de leite em vacas através da sua administração exógena (trabalho e projeto desenvolvido pela professora titular e médica-veterinária do IFPB Campus Sousa Marianne Christina Velaqua). 3.3.1 Síntese e secreção dos componentes do leite Os principais constituintes do leite são: proteínas (caseína, alfa-lactalbumina, albumina sérica e imunoglobulinas), açúcares (lactose), gorduras (principalmente sob a forma de triglicerídeos), vitaminas, minerais e citrato (no caso dos ruminantes). As proteínas (caseína e alfa-lactalbumina) são sintetizadas no retículo endoplasmático rugoso e posteriormente embaladas em vesículas secretoras do aparelho de Golgi para serem liberadas da célula para a luz alveolar mediante um processo de exocitose. A lactose é o principal açúcar do leite que, além disso, atua regulando a pressão osmótica do mesmo de modo que o volume de leite que a glândula mamária segrega está diretamente relacionado com a quantidade de lactose presente. A síntese da lactose ocorre no aparelho de Golgi pela condensação de glicose e galactose; esta reação é catalisada por uma enzima (lactose sintetase) presente na membrana do aparelho de Golgi que, por sua vez, é ativada pela proteína alfa-lactalbumina. Esta proteína só aparece na glândula mamária e é essencial para a síntese da lactose, o que demonstra que este açúcar é exclusivamente formado no leite. A lactose é também embalada junto com o cálcio, o fosfato e as proteínas nas vesículas secretoras para ser expulsada ao lúmen alveolar por exocitose. As imunoglobulinas (anticorpos IgA) são formadas pelas células plasmáticas, derivadas dos linfócitos B do sangue, como consequência da exposição da mãe a diferentes microrganismos. Estes anticorpos passam para a glândula mamária por migração dessas células a partir dos tecidos adjacentes. Os triglicerídeos são sintetizados no citoplasma e no retículo endoplasmático liso a partir de ácidos graxos provenientes da circulação sanguínea; em seguida, unem-se formando glóbulos de gordura que se dirigem até o vértice da membrana plasmática para serem finalmente expelidos para a luz do alvéolo, rodeados pela membrana, formando assim uma dispersão de glóbulos de gordura (figura 5). Figura 5. Estrutura de três células alveolares durante a síntese do leite. Fonte: COWIE, 1980. Do ponto de vista quantitativo, a caseína e os triglicerídeos constituem as proteínas e as fontes de energia, respectivamente, mais importantes do leite. Por último, o citrato é um intermediário do metabolismo da glicose que ocorre em grande concentração no leite dos ruminantes. Este composto é também englobado no interior das vesículas secretoras, junto com os outros compostos, para sua expulsão à luz alveolar. A composição do leite varia dependendo da espécie animal, e difere também até entre a mesma espécie. Estas variações estão relacionadas com a raça, idade, estágio de lactação e estado nutricional do animal. O teor de gordura no leite de ovelhas, porcas, cadelas e gatas varia entre 7 e 10%. No gado leiteiro estes valores variam de 3,5 a 5,5%, dependendo da raça. Em relação às cabras, os valores de gordura são muito semelhantes aos das vacas, enquanto o leite das éguas é o que tem menor teor de gordura (tabela 1). Espécie Gordura Proteína Lactosa Cinzas/Cálcio Gata 7,1 10,1 4,2 0,5 Vaca holandesa 3,5 3,1 4,9 0,7 Cadela 9,5 9,3 3,1 1,2 Cabra 3,5 3,1 4,6 0,8 Égua 1,6 2,4 6,1 0,5 Tabela 1. Composição do leite em várias espécies (%). Fonte: JACOBISON, 1984. 3.4 Manutenção da lactação (galactopoiese) A capacidade da glândula mamária de secretar um grande volume de leite começa em/ou imediatamente antes do parto, para aumentar no período pós-parto durante um tempo variável e, posteriormente, diminuir de forma gradual. Em geral, existe um paralelismo entre a atividade secretora da glândula e a procura de leite por parte do lactente. Isto deve-se ao fato de sucção pelo lactente, ou a extração por ordenha, que constituem o fator fundamental para a manutenção da lactação. A sucção estimula a lactação de duas formas: a) reduzindo os efeitos inibitórios da pressão intramamária produzida pela acumulação de leite, e b) estimulando intensamente a secreção de hormonas necessárias para manter a síntese e secreção de leite nos alvéolos. As hormonas que desempenham um papel fundamental na manutenção da lactação são: I) a prolactina, que é responsável pela estimulação da síntese e secreção de leite nas células epiteliais nos alvéolos, e 2) a oxitocina, que provoca a contração das células musculares que circundam externamente os alvéolos e os ductos (células mioepiteliais). A libertação de ambos os hormônios ocorre como resultado de um reflexo neuroendócrino originado pela estimulação do mamilo. 3.4.1 Secreção reflexa de prolactina A secreção de prolactina é regulada por dois fatores hipotalâmicos: a dopamina, que inibe a secreção de prolactina e um fator cuja identidade não está bem definida, conhecido como fator liberador de prolactina (PRF)que estimula a liberação deste hormônio. O estímulo sensorial originado como sequência da estimulação do mamilo, pela sucção do lactente, é transportado através da medula espinhal para o hipotálamo, onde atua na inibição da dopamina ou estimulando a secreção do PRF para desencadear a secreção de prolactina da adenohipófise para a circulação sanguínea (figura 6). Figura 6. Reflexos neuroendócrinos secretores de prolactina e oxitocina. Fonte: HAFEZ, 2000. A prolactina estimula a secreção dos componentes do leite para a luz dos alvéolos, afim de repor o volume de leite extraído durante a última ordenha ou sucção. Ao mesmo tempo, a prolactina induz a síntese das proteínas, incluindo a alfa-lactalbumina para estimular novamente a síntese da lactosa, bem como as enzimas necessárias para a produção dos triglicerídeos. Desta forma, a secreção de prolactina originada pelo lactente durante o aleitamento proporciona um mecanismo simples para combinar o volume de produção de leite com as necessidades do lactente. A quantidade de prolactina liberada durante cada período de sucção depende do número de crias, da duração do estímulo e dos intervalos de tempo decorridos entre os períodos de sucção (ou ordenha). No caso das vacas leiteiras, as ordenhas são geralmente realizadas de doze em doze horas, intervalo de tempo suficiente para manter a lactogênese. Os valores plasmáticos de prolactina aumentam imediatamente após o início da ordenha, mas os valores mais elevados são obtidos cerca de meia hora após o início do estímulo (ordenha ou sucção). A secreção de prolactina e a produção de leite são influenciadas de alguma forma pelo fotoperíodo, uma vez que, em alguns animais se comprovou como o aumento do número de horas de exposição à luz dá origem a um aumento da concentração de prolactina circulante, bem como uma maior produção de leite (entre 6 e 10%) (trabalho e projeto elaborado pelos estudantes do curso técnico em agropecuária e da graduação em Medicina Veterinária do IFPB Campus Sousa sob a coordenação e orientação da profa. Me. Esp. Marianne C. Velaqua). 3.4.2 Reflexo da ejeção do leite A sucção do mamilo pelo lactente estimula os receptores sensoriais presentes nesta estrutura, originando a geração de impulsos nervosos que são transmitidos pelas vias nervosas ascendentes da medula espinhal para os corpos celulares produtores de oxitocina no hipotálamo. O estímulo desencadeia a síntese e liberação de um bolo de oxitocina através das terminações nervosas dos núcleos hipotalâmicos para a neurohipófise, da qual é transmitida, através do sangue, para a glândula mamária, provocando a contração das células mioepiteliais que rodeiam os alvéolos (figura 6). Além da estimulação direta do mamilo provocada pela sucção, qualquer estímulo relacionado à ordenha é capaz de gerar o reflexo da ejeção, por exemplo: os estímulos sensoriais auditivos (ruído dos cubos na hora da ordenha), visuais (ambiente da sala de ordenha), táteis (lavagem manual dos mamilos antes da ordenha) e os estímulos olfatórios que se produzem em torno do animal. O desencadeamento do reflexo de ejeção pelos estímulos sensoriais, que não estão diretamente relacionados com a sucção ou ordenha, indica a possível participação de centros superiores do sistema nervoso central para controlar a secreção de oxitocina. Esta teoria é baseada em que os estímulos relacionados com situações de estresse em animais de estimação (medo, ansiedade, frio, etc.) inibem a ejeção do leite. A contração das células mioepiteliais gera um aumento da pressão intra-alveolar mamária, provocando o deslocamento do leite para os ductos maiores da glândula. Este efeito é popularmente conhecido como diminuição do leite e constitui um mecanismo fisiológico muito eficaz para controlar a expulsão do leite para o mamilo, assegurando que a ejeção do leite se realize unicamente quando o lactente o demanda. O efeito estimulante da oxitocina é de grande importância já que a maior parte do leite se encontra nos alvéolos e nos ductos, com o qual, a ausência deste hormônio provocaria um lento movimento do leite para a cisterna do úbere e, portanto, uma menor quantidade de leite. Assim, quando os alvéolos e ductos menores são contraídos, ocorre o relaxamento dos ductos principais, bem como da cisterna (ruminantes) e do mamilo, o que dá origem a um aumento destas estruturas para alojar o volume de leite expelido. Como resultado da volumosa ejeção do leite dos alvéolos e ductos menores, ocorre um aumento da pressão intramamária de modo que o lactente terá que vencer a resistência do esfíncter do mamilo para poder extrair o leite. A produção de leite pela glândula mamária diminui gradualmente à medida que os intervalos de tempo entre os dois períodos de amamentação do lactente diminuem e os estímulos necessários para manter as concentrações de prolactina e oxitocina na circulação sanguínea. A diminuição ou cessação da secreção de leite, geralmente coincide com a mudança na alimentação das crias (desmame) para passar à dieta característica da espécie. 3.5 Colostro O colostro é o primeiro leite que se forma na glândula mamária coincidindo com o parto. A ingestão de colostro por recém-nascidos é de grande importância para a sua sobrevivência, não só pelo seu elevado valor nutritivo, mas também pelo seu teor em imunoglobulinas (IgA) que lhe confere a imunização passiva necessária para o proteger contra patologias. Em algumas espécies (homem, coelho e cobaia) grande parte dos anticorpos passam para a circulação do feto através da placenta durante a gestação. Nos animais domésticos (vaca, égua, ovelha, cabra, porco) as características da placenta (número de camadas entre a circulação materna e fetal) não permitem a passagem destas proteínas. Como resultado, a imunização das crias nestas espécies animais vai depender da transferência das imunoglobulinas através do colostro. O epitélio intestinal dos recém-nascidos permite a passagem destas imunoglobulinas durante as primeiras 24 a 48 horas de vida. Passado este tempo, o epitélio torna-se impermeável à passagem dos anticorpos, fato que põe em evidência a importância que tem para os animais recém-nascidos e desprovidos de defesas a ingestão do colostro durante os primeiros dias. A composição do colostro caracteriza-se (em relação ao leite normal) por um teor mais elevado de proteínas, vitaminas, minerais e uma menor concentração de lactose. A composição do colostro muda gradualmente durante os primeiros três dias após o parto para se transformar em leite normal. 4. RESUMO E PRIMEIRAS CONCLUSÕES O parto, ou processo fisiológico pelo qual se expulsa o feto, é o resultado da maturação sequencial de um sistema de comunicação hormonal. A sequência inicia-se no sistema nervoso central do feto de onde os sinais são transmitidos e amplificados, através da hipófise, para as glândulas adrenais fetais, as quais respondem ao estímulo mediante a secreção de cortisol. O aumento da concentração de cortisol por parte do feto indica que este conseguiu o desenvolvimento necessário para enfrentar a vida extrauterina e, portanto, é hora de interromper a gestação. O cortisol atua sobre a placenta para aumentar a secreção de estrogênios que, por sua vez, estimulam a síntese e a liberação de prostaglandinas. O resultado é a diminuição da progesterona, que é a hormona encarregada de manter a gestação ao inibir as contrações espontâneas do útero, impedindo assim a expulsão prematura do feto. O útero, sob os efeitos da prostaglandina, começa a contrair-se ao mesmo tempo que o colo uterino amolece e dilata progressivamente (fase preparatória do parto). A passagem do feto ao canal do parto origina a secreção reflexa de oxitocina (fase de expulsão), causando contrações de maior frequência e intensidade que culminam com a expulsão do feto. Finalmente, as contrações uterinas continuam durante algum tempo até que finalmente é expulsa a placenta (fase de expulsão da placenta). O desenvolvimento da glândula mamária durante a gestação e a subsequente capacidade desta estrutura para secretar leite, coincidindo com o parto, oferece aos animais pertencentes à classe biológica dos mamíferos a vantagem de alimentar as suas crias para assegurar a sua sobrevivência durante as primeiras fases do seu desenvolvimento e, portanto, a continuidade da espécie. A lactação constitui um dos processos fisiológicos mais complexos em consequência do grande número de hormonas que, segregadas de forma coordenada, controlam as diferentes fases pelo que atravessa este processo: I) mamogênese ou desenvolvimento dos dutos e estruturas lóbulo-alveolares durante a gestação; 2) lactogênese ou síntese láctea por células epiteliais e sua secreção para a luz alveolar coincidindo com o parto, e 3) galactopoiese ou manutenção da síntese e secreção do leite como consequência da sua extração da glândula mamária seja pela sucção da cria ou pela ordenha. -/- Emanuel Isaque Cordeiro da Silva – Departamento de Zootecnia da UFRPE. Recife, 2020. -/- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS -/- BEIGHLE, D. E. The effect of gestation and lactation on bone calcium, phosphorus and magnesium in dairy cows. Journal of the South African Veterinary Association, v. 70, n. 4, p. 142-146, 1999. BRACKELL, B. G.; JR SEIDEL, G. E.; SEIDEL, S. 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Reproducción en los animales domésticos. Montevidéu: Melibea, 2002. (shrink)

Recent progress in artificial intelligence (AI) has drawn attention to the technology’s transformative potential, including what some see as its prospects for causing large-scale harm. We review two influential arguments purporting to show how AI could pose catastrophic risks. The first argument — the Problem of Power-Seeking — claims that, under certain assumptions, advanced AI systems are likely to engage in dangerous power-seeking behavior in pursuit of their goals. We review reasons for thinking that AI systems might seek power, that (...) they might obtain it, that this could lead to catastrophe, and that we might build and deploy such systems anyway. The second argument claims that the development of human-level AI will unlock rapid further progress, culminating in AI systems far more capable than any human — this is the Singularity Hypothesis. Power-seeking behavior on the part of such systems might be particularly dangerous. We discuss a variety of objections to both arguments and conclude by assessing the state of the debate. (shrink)

DESENVOLVIMENTO EMBRIONÁRIO E DIFERENCIAÇÃO SEXUAL -/- E. I. C. da Silva Departamento de Agropecuária – IFPE Campus Belo Jardim Departamento de Zootecnia – UFRPE sede -/- 1.1 INTRODUÇÃO O sexo foi definido como a soma das diferenças morfológicas, fisiológicas e psicológicas que distinguem o macho da fêmea permitindo a reprodução sexual e assegurando a continuidade das espécies. Os processos de diferenciação sexual são realizados durante o desenvolvimento embrionário, onde ocorre a proliferação, diferenciação e maturação das células germinativas e primordiais, precursoras (...) de ovócitos e espermatozoides em fêmeas e machos, respectivamente. Assim, os embriões machos e fêmeas iniciam o seu desenvolvimento de forma semelhante, de modo que em ambos os sexos se estabelecem em estruturas idênticas a partir das quais se formarão os órgãos reprodutores correspondentes a cada sexo. O conhecimento da origem e do desenvolvimento do aparelho genital é indispensável para entender sua função e as alterações que produzem infertilidade ou esterilidade. 1.2 DETERMINAÇÃO DO SEXO CROMOSSÔMICO Nos mamíferos, o sexo cromossômico é determinado no momento da fertilização, quando um óvulo, que contém um cromossomo X, é fecundado por um espermatozoide portador de um cromossomo X ou um cromossomo Y. No primeiro caso, o complemento cromossômico seria XX, o que originaria uma fêmea (sexo homogamético), e no segundo daria como resultado um macho com a fórmula cromossômica XY (sexo heterogâmico). 1.3 A GÔNADA INDIFERENCIADA A primeira manifestação das gônadas se aprecia no embrião em forma de um par de eminências longitudinais chamadas cristas ou dobras gonodais, situadas em ambos os lados da linha média entre os mesonefros (rins em desenvolvimento) e do mesentério dorsal. Nos embriões dos mamíferos, as células germinativas primordiais (CGP) manifestam-se em estágios precoces do desenvolvimento, podendo ser detectadas pela primeira vez na metade da gastrulação. As CGP são células grandes, de citoplasma claro e núcleo grande e redondo, localizadas na parede do saco vitelino, perto do alantoide. Essas células possuem grande capacidade de proliferação e vão migrar desde o endoderma do intestino e o epitélio do saco vitelino, através do mesentério, até as cristas gonodais. Isso ocorre por volta do 26° dia da gestação no bovino. Sua migração realiza-se graças aos movimentos de translocação passiva e deslocamento ameboide ativo. Desconhece-se o mecanismo pelo qual estas células são dirigidas para as cristas gonodais, porém foram estudadas algumas moléculas que se expressam durante sua migração e que poderiam desempenhar um papel importante na diferenciação deste tipo celular. A fosfatase alcalina é uma enzima que tem sido usada como marcador de CGP para determinar a sua origem e migração. Num estudo recente, foi inserido um marcador fluorescente que se exprime unicamente nas células germinativas primordiais de embriões transgênicos, e utilizando este marcador e a fosfatase alcalina determinou-se a origem e o padrão de migração destas células. O primeiro sinal de diferenciação das células germinativas primordiais é a expressão de fosfatase alcalina, e esta apareceu pela primeira vez na parte mais posterior da linha primitiva. No sétimo dia de desenvolvimento no embrião do camundongo, o endoderma visceral (AF+) é substituído pelo endoderma definitivo (AF-) originado na parte anterior da linha primitiva. O fator de transcrição Oct-4 é expresso nas CGP de ambos os sexos, pelo que acredita-se estar envolvido na mantença a totipotêncialidade das células. O receptor tirosina quinase, cujo ligante é o fator de Steel, é outra das moléculas que expressam as CGP. Tem sido demonstrado que este receptor possui um papel muito importante na sobrevivência deste tipo celular. Existem outros fatores que promovem a sobrevivência e/ou proliferação de CGP in vitro. Em experiências realizadas com o fator de transformação beta I (TGFβ-I), observou-se que este tem um efeito negativo sobre a proliferação das CGP. Outra atividade que tem sido postulada a este fator é o de um agente quimioatraente que possivelmente possa direcionar a migração destas células para a gônada. a) Um formado pelas células germinativas primordiais (precursoras dos gametas masculinos ou femininos), rodeadas de células somáticas das quais posteriormente se derivarão as células de Sertoli no macho e as células da granulosa na fêmea. b) O tecido que formará o estroma da gônada: tecido conjuntivo, vasos sanguíneos e as células intersticiais com atividade esteroidogênica (células de Leydig no testículo e a teca interna do ovário). As células somáticas do primórdio gonodal originam-se do mesoderma. Inicialmente são de três tipos: mesenquimáticas, mesoteliais e endoteliais. As células mesenquimáticas e mesoteliais iniciam grande atividade proliferativa ao chegar as CGP. Observa-se então uma condensação de células de origem mesotelial e mesenquimatoso que forma um agregado compacto denominado "blastema gonodal". A partir deste primórdio embrionário, diferenciam-se dois tecidos gonodais: os cordões sexuais e o estroma. Os cordões sexuais são arranjos epiteliais que se encontram delimitados por uma folha basal, e dentro deles encontramos as CGP. Por sua vez, no estroma encontram-se células do tipo mesenquimático e vasos sanguíneos. Neste momento, as gônadas são indiferenciadas e bipotencialmente sexuais, sendo impossível diferenciar, morfologicamente, uma gônada masculina de uma feminina, mas no caso dos machos genéticos já existe uma diferenciação da gônada a nível molecular. Nesta fase já se encontram presentes as estruturas das quais se desenvolvem os dutos mesonéfricos ou de Wolff precursores do aparelho genital masculino e os dutos paramesonéfricos ou de Müller que darão origem ao aparelho reprodutor feminino. Há uma série de fatores envolvidos no desenvolvimento precoce da gônada, entre os quais o fator esteroidogênico I (SFI: Steroidogenic fator l), que é um membro da subfamília de receptores nucleares, receptores órfãos. Este fator de transcrição tem um local de ligação ao DNA composto por dois dedos-de-Zinc. O SFI foi identificado como um ativador de genes envolvidos na biossíntese de esteroides em diferentes células. O SFI está presente durante o desenvolvimento embrionário em regiões associadas com funções endócrinas como gônadas, adrenais, pituitárias e hipotálamos. Os animais homozigotos para o gene SFI defeituoso, necessitam de gônadas e adrenais e têm a função gonadotrófica alterada. Os ratos sem SFI carecem de gonadotrofos e têm um desenvolvimento anormal do núcleo ventro-medial do hipotálamo; em particular as gônadas deixam de se desenvolver entre os dias 11 a 15 e degeneram-se por apoptose. No entanto, a crista genital forma-se e é colonizada pelas células germinativas, o que indica que estas continuam a receber o sinal adequado para a sua migração. Portanto, o SFI não está envolvido no desenvolvimento precoce da gônada e do sistema urogenital, mas parece estar envolvido na manutenção do crescimento das células somáticas presentes na gônada indiferenciada. O gene associado ao tumor de Wilms (WTI: Wilm's tumor Associated) está envolvido no desenvolvimento da gônada e do rim. Durante o desenvolvimento embrionário, WTI se expressa em todo o mesoderma intermediário e posteriormente na gônada indiferenciada, bem como no rim em formação. WTI regula o sinal indutivo do mesênquima para o epitélio celômico dos mesonefros. Se este for o caso, então WTI é responsável pelo crescimento da crista genital ao dirigir a entrada do epitélio celômico. Dado que estas células darão origem às células de Sertoli, a carência de WTI pode causar o desenvolvimento de embriões XY como fêmeas simplesmente porque não se formam as células de Sertoli. Em geral, todos os genes importantes na diferenciação do mesoderma intermediário e do sistema urogenital intervêm no desenvolvimento da gônada precoce. 1.4 DIFERENCIAÇÃO GONODAL O desenvolvimento das gônadas e ductos genitais descritos até o momento, é o mesmo para ambos os sexos. Igualmente, os genes descritos, que estão envolvidos no desenvolvimento das gônadas, ductos genitais e migração das células germinativas, afetam igualmente os embriões com genótipo XX ou XY. A gônada primitiva consiste anatomicamente de uma medula (interna) e uma crosta (externa), e de acordo com o local onde ocorre a colonização das células germinativas, diferenciara em testículo ou um ovário, respectivamente. Nos mamíferos, a primeira manifestação estrutural de diferenciação sexual é detectada na gônada dos machos, onde as células germinativas estão localizadas na medula. A diferenciação do testículo inicia-se quando os cordões sexuais se separam do epitélio celômico como consequência dos arranjos produzidos por uma invasão do mesênquima e vasos sanguíneos que provoca a compactação dos cordões, agora denominados cordões testiculares. As células que rodeiam os cordões se achatam e formam as células mioides, que são responsáveis pela formação das membranas basais. As células do epitélio interno, ou seja, as células de Sertoli, têm duas funções principais: o suporte das CGP e a síntese da hormona antimulleriana, responsável pela regressão dos ductos de Müller e secretada durante o período de diferenciação sexual. As células do estroma que rodeiam os cordões testiculares diferenciam-se para formar vários tipos de células: células mioides, fibroblastos, endotélio e células de Leydig, que são as mais importantes pela sua atividade endócrina. Posteriormente, os cordões testiculares dão origem aos túbulos seminíferos, que contêm o epitélio que produzirá os espermatozoides ao chegar à puberdade. Na fêmea, durante os estágios iniciais de diferenciação gonodal, não se observam mudanças em relação à gônada indiferenciada, só pode-se observar um certo crescimento devido à proliferação de células somáticas e germinativas. As células germinativas iniciam um período de proliferação, que termina com o início da meiose. Iniciada a meiose, dá-se o processo de foliculogênese; neste momento os cordões epiteliais se fragmentam, de tal maneira que cada ovócito fica rodeado de células epiteliais cobertas por uma folha basal fina (figura 1). Para que a gônada primitiva se desenvolva em testículo é indispensável a presença do cromossoma Y, independentemente do número de cromossomas X que contenha o genoma de um indivíduo. O gene determinante do testículo encontra-se localizado no cromossoma Y, denominado sry em ratos e SRY em humanos. O gene sry se expressa durante o desenvolvimento embrionário na crista genital de embriões de camundongos. A expressão é detectável no dia 10,5, pouco depois do aparecimento das cristas genitais, atinge o seu máximo durante o dia 11,5 e mantém-se até pouco depois de ocorrerem os primeiros sinais morfológicos de diferenciação testicular no dia 12,5. Este padrão de expressão é compatível com a teoria de que sry atua induzindo a ativação dos genes (figura 2) que conduzem ao desenvolvimento testicular, sem que exista a necessidade da expressão contínua de sry para manter a diferenciação do testículo após o dia 12,5. Como mencionado anteriormente, a gônada primitiva é composta por vários tipos de células. No entanto, as células germinativas primordiais não são o local de expressão do sry, já que os embriões que necessitam de células germinativas mantêm a expressão de sry e desenvolvem o sexo gonodal normalmente. As células somáticas na gônada em desenvolvimento incluem também as células de suporte. Sabe-se que é nestas células que o sry é expresso para que se diferenciem em células de Sertoli, e a expressão transitória de sry indica que deve ativar a outros genes para a manutenção das células de Sertoli. Uma vez diferenciadas as células de Sertoli, elas se encarregarão da diferenciação do resto das células na gônada. -/- Figura 1: Representação da diferenciação dos órgãos genitais internos. Adaptado de BRONSON, 1989. Figura 2: Cascada de genes envolvidos na diferenciação sexual, adaptado de KOOPMAN, 1999. O fator sry é necessário para a diferenciação do testículo. Embora não se conheçam os genes que provavelmente regulam esse gene, estudos realizados em camundongos demonstram que este gene parece coordenar-se com certos genes autossômicos. Entre estes genes autossômicos, o sox9, que é produzido pelas células de Sertoli uma vez que são estimuladas por sry, de modo que sox9 é um dos genes relacionados estruturalmente com sry. O Sox9 funciona como um fator de transcrição, mas não se sabe se a proteína tem qualquer outra função estrutural; este gene exprime-se abundantemente nos condrócitos e está relacionado com defeitos do aparelho ósseo chamados displasia campomélica. Curiosamente, os pacientes XY com esta condição sofrem frequentemente de reversão do sexo. O Sox9 é um dos poucos genes, além do SRY, do qual as mutações demonstraram interferir com a determinação sexual masculina. No entanto, apenas 75% dos pacientes com anomalias esqueléticas de tipo displasia campomélica têm reversão sexual e não foram encontrados casos de reversão sexual devido a um defeito de Sox9 que não seja acompanhado de defeitos esqueléticos. Isso indica que o Sox9 é apenas um membro da rede de genes que são ativados para determinar a diferenciação sexual, enquanto a rota que rege a condrogênese é mais sensível a perturbações deste. O momento em que se detecta a expressão do gene Sox9 (11dpc em ratos) coincide com a máxima expressão de sry, o que poderia indicar a possibilidade de que sry regule positivamente a Sox9. De fato, na região do promotor de Sox9 há um local de união ao que potencialmente se pode unir o sry. A expressão de Sox9 durante a diferenciação sexual sugere um papel abaixo de sry na diferenciação das células de Sertoli. O cromossoma X também é importante na diferenciação gonodal. O gene DAX-I foi isolado do lócus DSS (Dosage sensitive sex reversal) do cromossoma X. DAX-I é parte da cascata de determinação sexual, mas não é necessário para a formação do testículo. DAX-I é um membro dos receptores nucleares conhecidos como receptores órfãos. Este gene demonstrou ser um poderoso repressor da transcrição de SFI e de vários genes. Os padrões de expressão de DAX-I são complementares daqueles de SFI, ambos expressos nas cristas genitais. Em resumo, dada a evidência exposta, desenvolveu-se a hipótese de que DAX-I é um antagonista de sry; esse antagonismo é dependente dos níveis relativos de DAX-I e sry e de um limiar que varia de espécie para espécie. A DAX-I foi classificada como o gene antitestículo. Na fêmea (cariótipo XX) é importante que ocorra a inativação de um dos cromossomas sexuais X para que se mantenha o equilíbrio genético ao igualar o conteúdo de DNA dos cromossomas. Esse cromossoma inativado constitui o chamado corpúsculo de Barr. No entanto, para que a meiose se realize, é necessário dos dois cromossomas X ativos nos ovócitos para assegurar a diferenciação ovárica e a fertilidade. 1.5 DIFERENCIAÇÃO DOS DUCTOS SEXUAIS O embrião possui, além das gônadas indiferenciadas, dois sistemas de ductos: os de potencialidade masculina denominam-se ductos de Wolff ou mesonéfricos, e os de potencialidade feminina se chamam ductos de Müller ou paramesonéfricos (figura 1). Se a diferenciação gonodal levou à formação de um testículo, a partir do ducto mesonéfrico ou de Wolff se desenvolverão os ductos eferentes, o epidídimo, os ductos deferentes e as vesículas seminais. As hormonas importantes no desenvolvimento do aparelho genital masculino são a testosterona, produzida pelas células de Leydig, e sua forma 5α reduzida, a 5α di-hidrotestosterona. Acredita-se que a testosterona é responsável pela virilização dos ductos de Wolff, e a di-hidrotestosterona dos órgãos genitais externos. No macho, os canais de Müller atrofiam-se devido à ação de uma hormona fetal de origem testicular denominada hormona inibidora das estruturas de Müller (HIM) ou hormona antimulleriana. Este processo começa assim que os cordões espermáticos se formam e se diferenciam as células de Sertoli. A existência de HIM foi proposta baseada em estudos realizados em bezerras freemartin, devido à existência de uma hormona responsável pela atresia dos ductos de Müller que na fêmea dá origem ao útero e aos ovidutos. Essa hormona provoca a involução do aparelho genital do bovino nas gestações gemelares nas quais os produtos de diferente sexo têm comunicação sanguínea por ter ocorrido a anastomose dos vasos de ambas as placentas (figura 3). A HIM é uma glicoproteína pertencente à subfamília de TGFβ, é expressa pelas células que darão origem às células de Sertoli e é um dos primeiros marcadores de diferenciação nestas células. A HIM é secretada na vida adulta pelas células de Sertoli no testículo e por células da granulosa no ovário. No rato a HIM é expressa-se no 12° dia em um teste padrão que segue muito de perto o aumento na expressão de sry. No macho, esta secreção de HIM continua durante a vida fetal e adulta, contudo os níveis de HIM declinam na puberdade devido a um aumento na secreção de testosterona. Vários fatores intervêm na regulação do gene de HIM, incluindo os acima descritos SFI e Sox9. O gene HIM contém segmentos de DNA que são conservados em várias espécies de vertebrados. Existe um nexo de ligação para SFI, que ativa a transcrição de HIM. A mutação no local de ligação de SFI resulta em reversão do sexo em indivíduos XY incluindo genitais femininos normais, presença de um útero formado enfatizando a importância de SFI na determinação sexual e na expressão de HIM. Embora SFI seja um bom candidato como regulador de HIM, é expresso em outras células, como as de Leydig e adrenais, que não expressam HIM. Em contrapartida, Sox9 é expresso unicamente nas células de Sertoli que são as produtoras de HIM. O gene HIM também tem um nexo de ligação para Sox9. Além disso, Sox9 pode atuar sinergicamente com SFI para promover a secreção de HIM. Ao contrário destes dois fatores de transcrição, DAX-I antagoniza a ação de Sox9 e provavelmente SFI sobre o promotor de HIM. Assim, para que as células de Sertoli secretem HIM, a transcrição de DAX-I deve diminuir. Figura 3: Representação da diferenciação dos órgãos genitais externos. Adaptado de BRONSON, 1989. Os ductos de Wolff tornam-se o sistema de ejaculação do macho. A porção mais próxima dos testículos dá origem ao epidídimo, a parte central ao ducto deferente e a porção mais distal às vesículas seminais. A próstata e a parte membranosa da uretra do macho desenvolvem-se a partir da porção pélvica do seio urogenital. A virilização e diferenciação dos ductos de Wolff dependem da produção de testosterona pelo testículo. Quanto aos órgãos genitais externos do macho, o tubérculo genital é ampliado e as dobras uretrais se fundem para formar a uretra peniana. A fusão das dobras uretrais aproxima os tubérculos genitais para formar o escroto (figura 4). Figura 4: Diferenciação do aparelho genital da fêmea e do macho. Adaptado de KOOPMAN, 1989. A diferenciação dos órgãos genitais da fêmea ocorre de forma passiva, já que a ausência de testículos e por isso da hormona inibidora dos ductos de Müller (HIM), assim como dos andrógenos virilizantes, favorece o desenvolvimento dos ductos de Müller, enquanto os de Wolff sofrem atrofia. A porção cefálica dos ductos de Müller dá origem aos ovidutos, que na sua terminação caudal se fundem com o útero. O contato dos ductos de Müller com o seio urogenital induz uma intensa proliferação celular que resulta na formação da área uterovaginal localizado entre o seio urogenital e os ductos de Müller. As células do prato uterovaginal proliferam e aumentam a distância entre as duas estruturas criando o espaço que formará a vagina quando o prato é canalizado e forma um lúmen. Em contraste com o que ocorre no macho, na fêmea a maior parte do seio urogenital se mantém exposta na superfície da abertura onde desembocam a vagina e a uretra. O tubérculo urogenital da fêmea tem um crescimento limitado e forma o clitóris. A sequência de passos da diferenciação sexual do aparelho genital é resumida na tabela 1. Tabela 1: Destino em desenvolvimento dos rudimentos sexuais dos fetos macho e fêmea dos mamíferos -/- Rudimento sexual Macho Fêmea Gônada Testículo Ovário Ductos de Müller (Paramesonéfricos) Vestígios Útero, parte da vagina, ovidutos Ductos de Wolff (Mesonéfricos) Ductos eferentes deferentes, epidídimo, vesículas seminais Vestígios Seio urogenital Uretra, próstata, glândulas bulbouretrais Parte da vagina, uretra, vestíbulo, glândulas vestibulares Tubérculo genital Pênis Clitóris Pregas vestibulares Escroto Lábios vulvares Fonte: HAFEZ, 2004. 1.6 DIFERENCIAÇÃO SEXUAL DO HIPOTÁLAMO Os processos de diferenciação sexual não se limitam apenas às células somáticas do organismo do feto, mas incluem também os centros nervosos superiores do cérebro. Assim, da mesma maneira que a gônada e os ductos sexuais se desenvolvem para o tipo feminino ou masculino, propôs-se que o cérebro pode ser "masculinizado" ou permanecer "Feminizado". A diferenciação do hipotálamo vai depender do ambiente esteroidal do neonato e ocorre na fase perinatal. Estes eventos serão de grande transcendência na vida reprodutiva do indivíduo. Tanto a fêmea como o macho nascem com a capacidade de secreção de gonadotropinas de acordo com um padrão cíclico; contudo, no macho, a exposição do hipotálamo à ação dos andrógenos testiculares durante os primeiros dias da vida extrauterina provoca a masculinização, com o qual o hipotálamo do macho é programado para que a secreção de gonadotropinas se realize a um ritmo relativamente constante por parte da hipófise (secreção tônica). Na fêmea, tanto a secreção tônica como a cíclica se conservam. No entanto, observou-se que a injeção de testosterona ou o transplante de testículo na rata fêmea durante os primeiros dias de vida, suprime a sua futura atividade estral (secreção cíclica). Por outro lado, se os ovários forem transplantados para o rato macho normal castrado na idade adulta, o animal não desenvolve qualquer atividade cíclica, mas se os machos transplantados forem castrados ao nascer, o ovário é capaz de efetuar mudanças cíclicas e ovulações. Isto foi demonstrado em roedores, mas não em animais domésticos ou na espécie humana. Portanto, o padrão de secreção de gonadotropinas, seja cíclico ou tônico, não depende da hipófise, mas do hipotálamo e sua correta diferenciação. 1.7 CONCLUSÕES A maioria dos conhecimentos no campo da biologia do desenvolvimento e, muito especificamente, dos processos de diferenciação sexual têm sido originados de estudos relacionados com desordens congênitas, que na sua maioria devem-se a defeitos de genes específicos. A análise detalhada destas desordens permitiu entender alguns mecanismos endócrinos, moleculares e genéticos envolvidos na diferenciação sexual. A identificação do gene sry como determinante do testículo foi uma contribuição crucial e abriu as portas à compreensão dos mecanismos moleculares e celulares relacionados com o desenvolvimento do testículo. Se este gene não estiver presente, é criado um programa genético alternativo para levar a cabo a diferenciação gonodal para o ovário. Finalmente, devemos ter presente que é necessária uma correlação entre mudanças morfológicas e expressão de genes durante o desenvolvimento para entender os mecanismos relacionados com a diferenciação. -/- Apoio -/- Realização -/- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ANDERSON, Robert et al. The onset of germ cell migration in the mouse embryo. Mechanisms of development, v. 91, n. 1-2, p. 61-68, 2000. AUSTIN, Colin Russell; SHORT, R. V. Reproduction in Mammals: Volume 1, Germ Cells and Fertilization. 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Scepticism about ought simpliciter is the view that there is no such thing as what one ought simpliciter to do. Instead, practical deliberation is governed by a plurality of normative standpoints, each authoritative from their own perspective but none authoritative simpliciter. This paper aims to resist such scepticism. After setting out the challenge in general terms, I argue that scepticism can be resisted by rejecting a key assumption in the sceptic’s argument. This is the assumption that standpoint-relative ought judgments bring (...) with them a commitment to act in accordance with those judgments. Instead, I propose an alternative account of our normative concepts according to which only ought simpliciter judgments commit one to acting in accordance with those judgments. In addition to answering the sceptical challenge, the proposal offers an independently motivated account of what makes a concept normatively authoritative. (shrink)